อาร์ทีซูเนต

เนื้อหาโดยสรุป

อาร์ทีซูเนต

สารประกอบต้นกำเนิดของอาร์ทีซูเนต (artesunate) คืออาร์ทีมิซินิน (artemisinin) ซึ่งเป็นส่วนประกอบออกฤทธิ์หลักของต้นโกฐจุฬาลัมพา (sweet wormwood–Artemisia annua L.) โกฐจุฬาลัมพาถูกนำมาใช้ในการแพทย์แผนจีนมาตั้งแต่สมัยโบราณเพื่อรักษาอาการไข้ ศักยภาพในการรักษาของอาร์ทีซูเนตได้รับความสนใจทั่วโลกในปี 2015 เมื่อดร.Youyou ได้รับรางวัลโนเบลสาขาการแพทย์หรือสรีรวิทยาจากการค้นพบคุณค่าในการรักษาอันทรงพลังของอาร์ทีมิซินินในการรักษาโรคมาลาเรีย ดร.Tu สกัดอาร์ทีมิซินินจากต้นโกฐจุฬาลัมพาเป็นครั้งแรกในปี 1972 เพื่อค้นหาพืชสมุนไพรจีนที่ป้องกันโรคมาลาเรีย จากการศึกษาตำราโบราณ เธอได้ค้นพบวิธีการเตรียมยาที่ถูกต้องของ A. annua โดยต้องใช้อุณหภูมิต่ำ แทนที่จะใช้การต้มร้อน เพื่อให้ได้สารสกัดที่มีประสิทธิภาพสูงสุดในการป้องกันการติดเชื้อมาลาเรีย แม้ว่าทั่วโลกจะมีผู้ป่วยโรคมาลาเรียประมาณ 200 ล้านรายต่อปี แต่ส่วนใหญ่สามารถรักษาให้หายได้ และจะเป็นการรักษาด้วยการบำบัดร่วมกับอาร์ทีมิซินิน การค้นพบนี้เป็นอีกตัวอย่างหนึ่งในประวัติศาสตร์การแพทย์ว่าทำไมสาขาวิชาการรักษาแบบดั้งเดิมเหล่านี้ เช่น การแพทย์แผนจีน (TCM) อายุรเวท (Ayurveda) และสาขาอื่น ๆ จึงดำรงอยู่มาได้อย่างน้อย 5,000 ปี ปัจจุบันอาร์ทีมิซินินและอนุพันธ์ของมันถูกนำมาใช้ทั่วโลกในการรักษาโรคมาลาเรียตามมาตรฐาน

นอกเหนือจากการใช้รักษาโรคมาลาเรียแล้ว อาร์ทีซูเนตยังพบว่ามีฤทธิ์ทางชีวภาพในการต่อต้าน CFC หลายชนิด และให้ผลลัพธ์ที่น่าประทับใจเมื่อใช้ร่วมกับเคมีบำบัด เช่นเดียวกับเมื่อใช้ร่วมกับวิตามินซี นอกจากนี้ อาร์ทีซูเนตยังมีข้อดีมากกว่าการรักษาแบบแผนปัจจุบัน แม้ว่าอาร์ทีซูเนตจะมีประสิทธิภาพในการกำจัด CFC โดยตรง แต่ก็ยังมีส่วนช่วยในการเยียวยารักษาโดยการเสริมสร้างระบบภูมิคุ้มกันและปรับปรุงคุณภาพชีวิตด้วย การรักษาด้วย อาร์ทีซูเนตมักใช้ร่วมกับวิตามินซีขนาดสูงทางหลอดเลือดดำ ซึ่งเผยให้เห็นการออกฤทธิ์ร่วมกันและอัตราการรอดชีวิตที่เพิ่มขึ้นของผู้ที่มี CFC ขั้นรุนแรง

อาร์ทีซูเนตสามารถให้โดยการฉีดเข้ากล้ามเนื้อ รับประทาน ทวารหนัก และฉีดเข้าเส้นเลือดดำ เมื่อรับประทาน ยาจะออกฤทธิ์ (half-life) เป็นเวลาเพียง 20-45 นาที ในระหว่างนั้น ยาจะถูกเผาผลาญโดยเอนไซม์ผ่านการไฮโดรไลซิสเป็น dihydroartemisinin (DHA) ซึ่งเป็นสาร metabolite ที่มีหน้าที่ในการต้านมาลาเรียและต้านเนื้องอกร้ายหลายชนิด แต่กลับไม่เป็นพิษต่อเซลล์ปกติที่มีมีสุขภาพดี ผลต้านมะเร็งของ DHA ได้แก่ การยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์ (การเจริญเติบโต) การกระตุ้นการตายของเซลล์ (apoptosis) ยับยั้งการแพร่กระจายของเนื้องอก และป้องกันการเจริญเติบโตของหลอดเลือดใหม่ (angiogenesis) เนื้องอกจะไม่สามารถเติบโตได้ 1 มม. หากไม่มีหลอดเลือดใหม่ อาร์ทีซูเนตยังช่วยเพิ่มการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน ชักนำให้เกิดการกินตัวเองของเซลล์ (autophagy) และเน้นการทำงานของ endoplasmic reticulum ซึ่งเป็นแหล่งผลิตโปรตีน เผาผลาญไขมัน และกักเก็บแคลเซียม นั่นส่งผลให้ CFC อ่อนแอลงอย่างมาก

อย่างไรก็ตาม เมื่อให้ยาโดยการรับประทาน การดูดซึมของอาร์ทีมิซินินจะไม่เพียงพอ (การดูดซึมได้ต่ำ) ต่อการรับระดับเลือดที่ใช้รักษา และจะถูกเผาผลาญอย่างรวดเร็ว (short half-life) ซึ่งจะเป็นการจำกัดการสะสมในเลือด ดังนั้นมันจึงไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยยะสำคัญต่อ CFC ในการปรับปรุงประโยชน์ทางคลินิก (clinical usefulness) จึงได้มีการพัฒนาอนุพันธ์เพิ่มเติม เช่น artesunate, dihydroartemisin, artemether, arteeter และ artemisone อนุพันธ์ของอาร์ทีมิซินินเรียกรวมกันว่าอาร์ทีมิซินิน อาร์ทีซูเนตเป็นอนุพันธ์ของอาร์ทีมิซินินที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในปัจจุบัน และเนื่องจากเป็นการให้ยาทางหลอดเลือดดำ จึงมั่นใจได้ว่าระดับเลือดจะเพียงพอ (การดูดซึม 100%) เนื่องจากอาร์ทีมิซินินไม่ผ่านตับก่อนเหมือนการรับประทาน ทำให้ half-life (ระยะเวลาที่ยาออกฤทธิ์ (active) อยู่) ยืดระยะเวลาออกไปอย่างมากเมื่อเทียบกับการรับประทานอาร์ทีซูเนต

นับตั้งแต่การค้นพบโดย Dr. Youyou Tu มีการวิจัยมากมายที่เกี่ยวกับอาร์ทีมิซินินและอนุพันธ์ต่าง ๆ ของอาร์ทีมิซินินได้เผยให้เห็นถึงฤทธิ์ทางชีวภาพที่สามารถกำจัด CFC ไวรัส รวมถึงโปรโตซัวที่ทำให้เกิด Malaria, Leishmania, Trypanosoma, Toxoplasma gondii, Neospora caninum, Eimeria tenella, Acanthamoeba castellanii, Naegleria fowleri, Cryptosporidium parvum, Giardia lamblia และ Babesia ซึ่งมักมาพร้อมกับ Lyme’s spirochete

นอกจากนี้ ประสิทธิภาพของมันยังรวมไปถึงหนอนพยาธิ (helminths) รวมถึงพยาธิตัวกลม (Nematodes) พยาธิตัวแบน เช่น พยาธิตัวตืด (cestodes) และพยาธิใบไม้ (trematodes) เช่น schistosomes เช่นเดียวกับพยาธิใบไม้ในตับ (Clonorchis sinensis) และ Opisthorchis viverrini, Paragonimus westermani (พยาธิใบไม้ในปอด) และพยาธิตัวกลม Heterophyes heterophyes และ Paramphistomum microbothrium และปรสิตภายนอกบางชนิด (ectoparasites ) monogenea Dactylogyrus และ Gyrodactylus

อาร์ทีซูเนตยังถูกพบว่ามีฤทธิ์ต้าน CFC สายพันธุ์ต่าง ๆ 55 ชนิดในโครงการ Developmental Therapeutics Program ของสถาบันมะเร็งแห่งชาติ ดูเหมือนว่ามันจะมีประสิทธิภาพสูงสุดในการต่อต้านมะเร็งเม็ดเลือดขาวและ CFC ในลำไส้ใหญ่ ในขณะที่ความไวต่ำที่สุด (lowest sensitivity) ถูกพบในเซลล์ไลน์ของ CFC ในปอดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (non-small cell lung CFCs cell lines) และแสดงให้เห็นว่ามีความไวปานกลาง (intermediate sensitivity) เมื่อใช้กับ CFC ในผิวหนัง เต้านม รังไข่ ต่อมลูกหมาก ระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) และไต (renal) อาร์ทีซูเนตได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถกำจัด CFC หลายชนิดจากแหล่งกำเนิดต่าง ๆ ได้อย่างมีประสิทธิภาพ รวมถึงลำไส้ใหญ่ เต้านม เม็ดเลือดขาว ผิวหนัง ระบบประสาทส่วนกลาง รังไข่ ไต และต่อมลูกหมาก นอกจากนี้ สาร metabolite ของอาร์ทีมิซินินคือ ไดไฮโดรอาร์ทีมิซินิน (DHA) ยังมีประสิทธิผลในการรักษา CFC ในเต้านม สมอง (glioma) ลำไส้ใหญ่ ปอด รังไข่ ตับอ่อน ไต และเม็ดเลือดขาว

ลิสต์ด้านล่างนี้เป็นตำแหน่งทั้งหมดของ CFCs ที่พบว่าอาร์ทีมิซินินมีประสิทธิผลในการรักษา:

  1. กระเพาะปัสสาวะ
  2. เต้านม
  3. ปากมดลูก
  4. ลำไส้ใหญ่และทวารหนัก
  5. หลอดอาหาร
  6. ท้อง
  7. สมอง (Glioblastoma) และเนื้องอกอื่น ๆ ในสมอง (primary tumors)
  8. ศีรษะและคอ
  9. มะเร็งเม็ดเลือดขาว (leukemia)
  10. ปอด
  11. มะเร็งต่อมน้ำเหลือง
  12. มะเร็งผิวหนัง
  13. มะเร็งกระดูก
  14. รังไข่
  15. ตับอ่อน
  16. ต่อมลูกหมาก
  17. ไต

เช่นเดียวกับผลิตผลตามธรรมชาติหรืออนุพันธ์อื่น ๆ อาร์ทีซูเนตมีเป้าหมายหลายอย่างกับ CFCs โดยมีกลไกการออกฤทธิ์หลายอย่าง ซึ่งแตกต่างจากยาสังเคราะห์ที่ปกติแล้วจะมีเป้าหมายที่ต้องการเพียงอย่างใดอย่างหนึ่งและมีผลที่ไม่พึงประสงค์ที่ตามมาหลายประการ

ต่อต้านการเพิ่มจำนวนเซลล์ (ต่อต้านการเจริญเติบโต)

การเจริญเติบโตที่ไม่สามารถควบคุมได้เป็นลักษณะทั่วไปของ CFC และนั่นเป็นผลมาจากการควบคุมที่เปลี่ยนแปลงไปของวิถีการส่งสัญญาณการเติบโตของเซลล์ การเปลี่ยนแปลงหลายอย่างเหล่านี้เกิดจากสัญญาณที่อยู่รอบ ๆ เนื้องอก เช่น inflammatory cytokines ความเป็นกรด และระดับออกซิเจนต่ำ (hypoxia) อาร์ทีซูเนตแสดงให้เห็นว่าสามารถต้านทานการเจริญเติบโตของ CFC ได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยการเปลี่ยนแปลงวิถีทางหลายอย่าง รวมถึงการยับยั้งวิถีทาง PI3K/Akt/mTOR การยับยั้งเอนไซม์ COX-2 และการผลิตโพรสตาแกลนดินของมัน (โดยเฉพาะ PGE-2) การยับยั้งการผลิตไนตริกออกไซด์ (NO) การลดระดับอัลฟ่า HIF-1 อาร์ทีซูเนตยังช่วยป้องกันไม่ให้ CFC แบ่งตัวในระยะ G2/M และ G0/G1 ดังนั้น CFC จึงไม่สามารถเติบโตหรือแพร่กระจายได้


กระตุ้นการตายของเซลล์ (การตายของ CFC อย่างเป็นระบบ)

การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้เรียกว่าอะพอพโทซิส (apoptosis) เป็นกระบวนการสำคัญของร่างกายในการควบคุมจำนวนเซลล์ที่เหมาะสมที่สุดและกำจัดเซลล์ที่ผิดปกติ CFC มักจะหลีกเลี่ยงกระบวนการนี้โดยการหยุดสัญญาณหลายอย่างที่ปกติจะกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์ อาร์ทีซูเนตถูกพบว่าสามารถ “กระตุ้น” การตายของเซลล์ใน CFC อีกครั้งด้วยกลไกหลายอย่าง บางส่วนเป็นการยับยั้ง STAT3 ซึ่งเป็นโปรตีนใน CFCs ที่ทำงานมากเกินไปที่ควบคุมยีนต่อต้านการตายของเซลล์ เช่น Bcl-2 และ Bcl-xl อีกวิธีหนึ่งที่อาร์ทีมิซินินกระตุ้นการตายของเซลล์อีกครั้งคือผ่านการกระตุ้น caspase-3, caspase-8 และ cascade-9 ที่ส่งสัญญาณให้เซลล์ตาย นอกจากนี้ อาร์ทีซูเนตยังเพิ่มการแสดงออกของยีนต้านเนื้องอก p21 และ p53 ที่ถูกหยุดการทำงานโดยเนื้องอก ยีน p21 และ p53 เป็นตัวควบคุมวัฏจักรของเซลล์ที่สำคัญ เมื่อพวกมันไม่ทำงาน CFC จะไม่ได้รับสัญญาณให้ตาย และพวกมันก็จะมีชีวิตอยู่ต่อไปอย่างอมตะ


กระตุ้นให้เกิดภาวะเฟอร์รอปโตซิส (Ferroptosis)

เฟอร์รอปโตซิสเป็นประเภทของการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ซึ่งขับเคลื่อนโดยเฟอร์ริติน (ferritin) หรือธาตุเหล็ก เกิดขึ้นอย่างมีนัยสำคัญโดยอาร์ทีซูเนตและอนุพันธ์ของอาร์ทีมิซินินอื่น ๆ ในกรณีนี้ รูปแบบการตายของเซลล์ที่ถูกควบคุมโดยขึ้นอยู่กับการออกซิเดชั่นแบบพึ่งพาธาตุเหล็ก โดยมีคุณลักษณะเฉพาะคือการสะสมของอนุมูลอิสระ (ROS) และ lipid peroxidation (ทำลายเยื่อหุ้มเซลล์) จะเป็นอันตรายต่อเซลล์ หลักฐานหลายข้อแสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นภาวะเฟอร์รอปโตซิสเป็นกลยุทธ์ที่มีประสิทธิภาพในการฆ่า CFC โดยเฉพาะอย่างยิ่งมะเร็งชนิดลุกลามที่ดื้อต่อเคมีบำบัด DHA จะทำให้ CFC ไวต่อภาวะเฟอร์รอปโตซิสโดยการเพิ่มการสะสมของธาตุเหล็กภายในเซลล์โดยทำให้ไลโซโซม (หน่วยกำจัดของเสีย) ย่อยสลายเฟอร์ริตินและปล่อยธาตุเหล็กรูปอิสระ (free iron) ธาตุเหล็กอิสระจะรวมตัวกับสารอื่น ๆ และก่อให้เกิดอนุมูลอิสระจำนวนมากที่สร้างความเสียหายและทำลายเซลล์ เฟอร์ริตินซึ่งเป็นโปรตีนที่เก็บธาตุเหล็กมีเพิ่มมากผิดปกติใน CFC เมื่อเทียบกับเซลล์ปกติ CFC จำลองตัวเองได้เร็วกว่าเซลล์ปกติมาก ดังนั้นพวกมันจึงต้องการธาตุเหล็กและเฟอร์ริตินมากกว่า ท้ายที่สุดแล้ว กระบวนการนี้ภายใน CFC ปกคลุมความสามารถในการล้างพิษโดยบังคับให้การล้างพิษต้องใช้เอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระที่มีจำนวนอยู่น้อยอยู่แล้ว ดังนั้น เซลล์จึงตาย


ป้องกันการสร้างหลอดเลือดใหม่ (angiogenesis)

ในการตอบสนองต่อความต้องการสารอาหารที่เพิ่มขึ้นเพื่อการเจริญเติบโตและเพื่อให้ได้เส้นทางใหม่ในการแพร่กระจาย CFC จำเป็นต้องสร้างโครงข่ายหลอดเลือดที่หนาแน่น (angiogenesis) ปัจจัยกระตุ้นที่สำคัญต่อการสร้างเส้นเลือดใหม่คือภาวะขาดออกซิเจน (hypoxia) ที่อยู่ใกล้และอยู่ภายในเนื้องอก ซึ่งจะกระตุ้น transcription factor ที่เรียกว่า hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) อาร์ทีซูเนต เช่น แอสคอร์เบต (วิตามินซี) ยับยั้ง HIF-1 ใน CFCs จึงป้องกันไม่ให้เกิดการเติบโตของหลอดเลือดใหม่ (angiogenesis) และสุดท้ายจะยับยั้งการผลิต nitric oxide (NO) vascular endothelial growth factor (VEGF) และ vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) ซึ่งทั้งหมดนี้จำเป็นสำหรับการสร้างหลอดเลือดใหม่ หากปัจจัยเหล่านี้ไม่ถูกกดไว้ CFC ก็จะลุกลามได้ค่อนข้างเร็ว ดังนั้นอาร์ทีซูเนตจึงเป็นเครื่องมือสำคัญในการกำจัด CFC


ป้องกันการแพร่กระจาย (Anti-metastatic)

90% ของการเสียชีวิตจาก CFC เกิดขึ้นเนื่องจากการแพร่กระจาย ดังนั้นหากสามารถป้องกันการแพร่กระจายได้ CFC จะไม่ใช่ปัญหาร้ายแรงอีกต่อไป เคมีบำบัดและการฉายรังสีจะให้ผลลัพธ์ตรงกันข้าม ที่ไม่เพียงแต่ล้มเหลวในการป้องกันการแพร่กระจาย แต่ยังเพิ่มโอกาสของการแพร่กระจายโดยการส่งเสริมขั้นตอนทั้ง 6 ขั้นตอนที่จำเป็นในการแพร่กระจายเซลล์ได้สำเร็จ

ผลลัพธ์ที่เฉพาะเจาะจงของอาร์ทีซูเนตที่โจมตีการแพร่กระจายของเซลล์คือการยับยั้งการผลิต NO ซึ่งจำเป็นต่อการสร้างหลอดเลือดใหม่ และการหยุดการทำงานของ transcription factor NF-kappa B ซึ่งถูกกระตุ้นโดยการอักเสบและควบคุมกระบวนการที่สำคัญต่อการพัฒนาของ CFC อาร์ทีซูเนตจะไปลดเอนไซม์ย่อยโปรตีน matrix-metalloproteases (MMPs) MMP-2 และ MMP-9 ซึ่ง CFC จำเป็นต้องย่อยสลายโครงสร้างระหว่างเซลล์ที่ยึดพวกมันไว้ด้วยกัน ซึ่งจะทำให้พวกมันสามารถบุกรุกเนื้อเยื่อข้างเคียงได้ อาร์ทีซูเนตช่วยทำให้ CFCs “ติดแหง็ก” อยู่โดยการเพิ่ม E-cadherin ซึ่งเป็นโปรตีนที่ทำหน้าที่ยึดเซลล์เข้าด้วยกันและรักษาโครงสร้างเนื้อเยื่อให้เป็นปกติ


เอพิเจเนติกส์ (Epigenetics)

คำนำหน้า “epi…” หมายถึง “ด้านบนหรือรอบ ๆ” หรือ “นอกเหนือจาก” และรากศัพท์คำว่า “genetics” หมายถึง DNA เมื่อพูดถึงปรากฏการณ์เหล่านี้ในทางชีววิทยา เป็นที่เข้าใจกันว่าเอพิเจเนติกส์ (epigenetics) เป็นการศึกษาลักษณะที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม หรือการเปลี่ยนแปลงการทำงานของเซลล์อย่างเสถียร ซึ่งเกิดขึ้นโดยไม่เปลี่ยนลำดับของ DNA การศึกษาเอพิเจเนติกส์เกี่ยวข้องกับการทำความเข้าใจว่าพฤติกรรมและสภาพแวดล้อมทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่ส่งผลต่อวิธีการทำงานของยีนอย่างไร ต่างจากการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม การเปลี่ยนแปลงของเอพิเจเนติกส์สามารถเปลี่ยนแปลงได้และไม่เปลี่ยนลำดับของ DNA แต่จะเปลี่ยนวิธีการอ่านลำดับ DNA ที่เฉพาะเจาะจงแทน สิ่งนี้เรียกว่า การแสดงออกของยีน (gene expression) หมายถึงความถี่หรือเวลาที่จะมีการผลิตโปรตีนบางชนิดตามคำสั่งจากยีน แม้ว่าการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมสามารถเปลี่ยนแปลงโปรตีนที่ถูกสร้างขึ้นได้ แต่การเปลี่ยนแปลงของเอพิเจเนติกส์จะส่งผลต่อการแสดงออกของยีนในการ “เปิด” และ “ปิด” ยีน เนื่องจากสภาพแวดล้อมและพฤติกรรม เช่น โภชนาการ นิสัยการนอนหลับ ความสัมพันธ์ ความเครียดและการออกกำลังกาย สามารถก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ได้ ความเชื่อมโยงระหว่างวิธีการและการทำงานของยีนจึงได้รับอิทธิพลอย่างมากจากพฤติกรรมและสิ่งแวดล้อม

ดังนั้น เอพิเจเนติกส์สามารถเพิ่มการลุกลามของเนื้องอก ลดการลุกลามของมัน หรือหยุดการทำงานของมันโดยสิ้นเชิงโดยการ “เขียนใหม่ (rewrite)” ว่ายีนใดที่จะทำงานและไม่ทำงาน ดังนั้นจึงสามารถให้ผลลัพธ์ที่ CFC ไม่เป็นเนื้อร้ายอีกต่อไปและกลับสู่ภาวะปกติ ต้องจำไว้ว่า “การแสดงออกทางพันธุกรรม” นั้นยืดหยุ่นและเปลี่ยนแปลงได้โดยการตอบสนองต่อสิ่งแวดล้อมจุลภาค การเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ไม่ใช่การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมอย่างถาวรอย่างในกรณีที่มีการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม (gene mutation) สาขาวิชาเอพิเจเนติกส์เติบโตขึ้นอย่างมากเนื่องจากกระบวนการนี้เกิดขึ้นในหลาย ๆ สถานการณ์นอกเหนือจาก CFC เช่นกัน เห็นได้ชัดว่าการปรับเปลี่ยนเอพิเจเนติกส์เป็นวิธีการบำบัดที่สำคัญ นอกจากนี้การเกิดขึ้นของ CFC ในช่วงแรกเป็นผลจากการเปลี่ยนแปลงของเอพิเจเนติกส์เพื่อตอบสนองต่อความต้องการทางเมตาบอลิซึมที่เปลี่ยนไปของเซลล์เนื่องจากสิ่งแวดล้อมระดับจุลภาค กล่าวคือ ปริมาณของของเหลวที่เซลล์อาศัยอยู่ ดังนั้น CFC ส่วนใหญ่เกิดขึ้นจากการเปลี่ยนแปลงของเอพิเจเนติกส์มากกว่าจากการกลายพันธุ์ ดังนั้นส่วนประกอบ “ทางพันธุกรรม” ของ CFC จึงสามารถเปลี่ยนแปลงได้ ไม่ใช่ถาวร โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากมีการให้สารที่เหมาะสม ซึ่งรวมถึงอาหาร น้ำ อากาศ ความสามารถในการจัดการกับความเครียด ตลอดจนการให้สารต่าง ๆ เช่น อาร์ทีซูเนต แอสคอร์เบต (วิตามินซี) เคอร์คูมิน เป็นต้น

อาร์ทีซูเนตถูกพบว่ามันพุ่งเป้าไปที่ยีนจำนวนมากที่ถูกควบคุมต่างกันใน CFC ยีนเหล่านี้รวมถึง epidermal growth factor receptor (EGFR) และ human epidermal growth factor type II หรือที่เรียกว่า HER-2 ซึ่งทั้งสองอย่างนี้ลดลงด้วยยอาร์ทีซูเนต EGRF และ HER-2 มักมีมากเกินไปใน CFC เต้านม ด้วยเหตุนี้จึงตกเป็นเป้าหมายของยาหลายชนิด เช่น Herceptin และ Perjeta รวมถึงสารทางพฤกษศาสตร์ เช่น อาร์ทีซูเนต นอกจากนี้ อาร์ทีซูเนตและอาร์ทีมิซินินอื่น ๆ ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถกระตุ้นยีนต้านเนื้องอก p53 และ p21 ที่ถูกหยุดการทำงานใน CFCs เพื่อขัดขวางกระบวนการการตายของเซลล์ (apoptosis) ให้สามารถกลับมาทำหน้าที่ยับยั้งการพัฒนาและเติบโตของเนื้องอกได้


ไมโตคอนเดรีย

ไมโตคอนเดรียเป็นออร์แกเนลล์ภายในเซลล์ที่มีหน้าที่ในการผลิตพลังงานของเซลล์โดยใช้กลูโคสและออกซิเจน เนื่องจากออกซิเจนสามารถผลิตอนุมูลอิสระ (reactive oxygen species/free radicals) ได้ง่าย ออกซิเจนจึงเป็นส่วนที่เปราะบางที่สุดของเซลล์ที่ได้รับผลกระทบจากสารพิษและความถี่รบกวนได้ง่าย ไมโตคอนเดรียมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของ CFC เนื่องจากมันได้รับความเสียหายและทำงานผิดปกติตั้งแต่เนิ่น ๆ ซึ่งทำให้เซลล์จำเป็นต้องปรับตัวเพื่อให้อยู่รอดได้โดยใช้วิธีอื่นในการผลิตพลังงาน (การหมัก) แทน

อาร์ทีซูเนตขัดขวาง (depolarization) ศักยภาพของเยื่อหุ้มเซลล์ของไมโตคอนเดรีย CFC ซึ่งนำไปสู่การทำลายไมโตคอนเดรีย และท้ายที่สุดจะทำให้เซลล์ทั้งหมดตาย ที่น่าสนใจและสำคัญคือกระบวนการนี้ไม่เกิดขึ้นในเซลล์ที่แข็งแรงซึ่งไมโตคอนเดรียทำงานได้อย่างเหมาะสม


ทำให้ไวต่อรังสีและเคมีบำบัด (Radiation and chemotherapy sensitizer)

อาร์ทีซูเนตและอนุพันธ์อื่น ๆ แสดงให้เห็นว่าทำให้ CFC ไวต่อรังสีบำบัดและเคมีบำบัด ซึ่งจะช่วยปรับปรุงประสิทธิภาพของสารเคมีและการฉายรังสีเหล่านั้น ผลลัพธ์นี้ปรากฎอยู่ในการศึกษาที่อาร์ทีซูเนตถูกใช้ร่วมกับการรักษาแบบแผนปัจจุบันเพื่อต่อต้าน CFC หลายประเภท รวมถึงปากมดลูก หลอดอาหาร ตับ รังไข่ และปอด


ฟื้นฟูการดื้อยาหลายชนิด

การดื้อต่อการรักษาหมายความว่า CFC ไม่สามารถถูกกำจัดด้วยเคมีบำบัดได้อีกต่อไป ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้การรักษาประเภทนี้ล้มเหลว เมื่อเกิดการกลับมาเป็นซ้ำ (recurrence) จึงทำให้มีอัตราการเสียชีวิตที่สูง อาร์ทีมิซินิน อาร์ทีซูเนต และ ไดไฮโดรอาร์ทีมิซินิน แสดงให้เห็นว่ามันสามารถทำให้ CFC กลับมาไวต่อเคมีบำบัดเพื่อให้เคมีบำบัดสามารถทำลาย CFC ได้อีกครั้ง กระนั้น กระบวนการนี้ไม่ยั่งยืน เนื่องจากสาเหตุที่แท้จริงยังไม่ถูกค้นพบหรือกำจัดออกไป และสเต็มเซลล์ของ CFC ก็ยังปลอดภัยจากเคมีบำบัดหรือรังสีบำบัด


การปรับเปลี่ยนระบบภูมิคุ้มกัน

ระบบภูมิคุ้มกันถูกออกแบบมาเพื่อหาและกำจัดเซลล์ที่ผิดปกติ เช่น CFC นี่คือความสามารถโดยธรรมชาติของร่างกายในการปกป้องตัวเอง CFC ฉลาดมากและได้คิดค้นวิธีการขึ้นมามากมายในการระงับ ปรับเปลี่ยน และซ่อนตัวจากระบบภูมิคุ้มกัน ในกรณีที่ระบบภูมิคุ้มกันทำงานผิดปกติโดยเกิดจาก CFC การบำบัดรักษาที่ปรับระบบภูมิคุ้มกันเพื่อฟื้นฟูการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันให้เหมาะสมเป็นสิ่งจำเป็นในการกำจัด CFC และการทำให้ CFC หมดไปโดยไม่กลับมาอีกก็อาจเป็นสิ่งที่ยากที่สุด

อาร์ทีมิซินิน อาร์ทีซูเนต และอนุพันธ์อื่น ๆ สามารถพุ่งเป้าแล้วปรับเปลี่ยนระบบภูมิคุ้มกันเพื่อช่วยฟื้นฟูความสามารถในการกำจัด CFC อาร์ทีซูเนตและอนุพันธ์ของอาร์ทีซูเนตสามารถปิดสัญญาณกดภูมิคุ้มกันที่ผลิตโดย CFCs และกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันประเภทอื่น ๆ หลายประเภทเพื่อโจมตีและกำจัดเนื้องอก

อาร์ทีซูเนตป้องกันไม่ให้ macrophages ที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกแทรกซึมเข้าสู่สภาวะแวดล้อมของเซลล์มะเร็ง สิ่งนี้มีความสำคัญอย่างยิ่ง เนื่องจากเมื่อ macrophages ที่เรียกว่า M1 macrophages สัมผัสใกล้ชิดกับสภาวะแวดล้อมของเซลล์มะเร็ง (TME) แทนที่จะโจมตีเนื้องอก พวกมันจะกลายเป็น M2 macrophages ที่ส่งเสริมการเติบโตและการแพร่กระจายของ CFC อาร์ทีซูเนตยังยับยั้งการหลั่ง pro-inflammatory cytokines TNF-α และ IL-6 ของ macrophages ด้วย

อาร์ทีซูเนตแสดงให้เห็นว่าช่วยเพิ่มการทำงานและความสามารถของเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) ในการกำจัด CFC อย่างมีนัยสำคัญโดยการลดสัญญาณกดภูมิคุ้มกันของ transforming growth factor-β1 (TGF-β1) และ IL-10 เซลล์ NK เป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่จำเป็นต่อการป้องกัน CFC เนื่องจากพวกมันสามารถจดจำและฆ่า CFC ได้โดยตรง ซึ่งหมายความว่าเซลล์เหล่านี้ไม่ต้องการแอนติเจนจำเพาะในการจดจำ CFC ซึ่งต่างจากเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่น ๆ เช่น T lymphocytes ส่วนใหญ่ CFC จะกำจัดแอนติเจนที่เรียกว่า major histocompatibility complex 1 (MHC-I) ออกจากผิวเซลล์ ดังนั้นจึงสามารถป้องกัน CD8+T lymphocyte (activated lymphocytes) จากการที่จดจำพวกมันได้ นี่คือวิธีที่พวกมันปลอมตัวเมื่อมองเผิน ๆ ได้ เซลล์ NK ที่มีฤทธิ์สูงจึงเป็นองค์ประกอบสำคัญของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันเพื่อกำจัด CFC

เป็นที่ทราบกันดีว่าอาร์ทีซูเนตมีประสิทธิภาพในทำให้การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่รุนแรงที่เรียกว่า “พายุไซโตไคน์ (cytokine storm)” สงบลง ซึ่งแม้นั่นอาจเกิดขึ้นจากการติดเชื้อหรือสิ่งใดก็ตามที่ครอบงำระบบภูมิคุ้มกัน เช่น “การรักษา” CFC แบบแผนปัจจุบัน เช่น การใช้เคมีบำบัดขนาดสูง การฉายรังสี และแม้กระทั่งการผ่าตัด ความเสียหายที่เกิดจากวิธีการรักษาเหล่านี้ส่งผลให้เกิดการผลิตโมเลกุลที่หลั่งออกมาจากภูมิคุ้มกันภายในร่างกายมากเกินไป (endogenous) ส่งผลให้เนื้อเยื่อบาดเจ็บและเซลล์ตาย (necrosis) ปรากฏการณ์นี้จะกระตุ้นการอักเสบที่มี Toll-Like Receptors (TLR) เป็นสื่อกลาง TLR อยู่ในตระกูลของ “pattern recognition receptors” (PRR) ที่พบส่วนใหญ่ใน DC cells และ macrophages ที่จดจำไวรัส แบคทีเรีย ปรสิต และเชื้อรา รวมถึงเศษซาก CFC ในเซลล์ที่ตายแล้ว (necrotic) TLR จะกระตุ้นทั้งเซลล์ระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและเซลล์ที่ปรับตัว ผลที่ได้คือการปล่อย inflammatory cytokines เช่น NF-κB และ interferon-β (TRIF) ซึ่งอาจทำให้เกิดความไม่สมดุลอย่างมากได้ และเมื่อใดก็ตามที่เกิดความไม่สมดุลเช่นนี้ pro-inflammatory mediators ที่พุ่งสูงขึ้นจะถูกปล่อยเข้าสู่กระแสเลือด เช่น interleukin (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-1β, IL-8, interferon (IFN) )-γ, tumor necrosis factor (TNF)-α มีการค้นพบว่า IL-6 และ IL-1β เป็นหนึ่งใน initiators หลักของกลุ่มก้อนไซโตไคน์ที่หาทางไปยังอวัยวะอื่น ๆ ส่งผลให้อวัยวะหลายส่วนล้มเหลวและเสียชีวิต นี่คือพายุไซโตไคน์

นอกจากนี้ การกระตุ้น receptor TLR-4 ด้วยเคมีบำบัดขนาดสูงได้แสดงให้เห็นว่าเป็นการส่งเสริมการเติบโตและริเริ่มระยะแพร่กระจายของ CFC การศึกษาระบุว่าอาร์ทีซูเนตยับยั้ง TLR-4 กระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันด้วยการยับยั้งการผลิต TLR และป้องกันการปล่อย inflammatory cytokines

ยิ่งไปกว่านั้น อาร์ทีซูเนตยังยับยั้งการทำงานของ NF-kappaB ซึ่งเป็นตัวควบคุมหลักของการอักเสบทั่วร่างกายอีกตัวหนึ่ง และทำงานได้เป็นอย่างดีใน CFC

เมื่อใช้ร่วมกับวิตามินซี เคอร์คูมิน และเควอซิติน ซึ่งล้วนมุ่งเป้าและทำให้ NF-κB และ inflammatory cytokines อื่น ๆ อีกหลายตัวมีฤทธิ์เป็นกลาง เราก็สามารถหลีกเลี่ยงผลลัพธ์ที่น่าเศร้าได้

อ่านเพิ่มเติม ย่อเนื้อหา

อ้างอิง

Cui C, Feng H, Shi X, Wang Y, Feng Z, Liu J, Han Z, Fu J, Fu Z, Tong H. Artesunate down-regulates immunosuppression from colorectal cancer Colon26 and RKO cells in vitro by decreasing transforming growth factor β1 and interleukin-10. Int Immunopharmacol. 2015 Jul;27(1):110-21. doi: 10.1016/j.intimp.2015.05.004. Epub 2015 May 12. PMID: 25978851.

Efferth T. From ancient herb to modern drug: Artemisia annua and artemisinin for cancer therapy. Semin Cancer Biol. 2017 Oct;46:65-83. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.02.009. Epub 2017 Feb 28. PMID: 28254675.

Geng B, Zhu Y, Yuan Y, Bai J, Dou Z, Sui A, Luo W. Artesunate Suppresses Choroidal Melanoma Vasculogenic Mimicry Formation and Angiogenesis via the Wnt/CaMKII Signaling Axis. Front Oncol. 2021 Aug 12;11:714646. doi: 10.3389/fonc.2021.714646. Erratum in: Front Oncol. 2022 Mar 01;12:870805. PMID: 34476217; PMCID: PMC8406848.

Greenshields AL, Fernando W, Hoskin DW. The anti-malarial drug artesunate causes cell cycle arrest and apoptosis of triple-negative MDA-MB-468 and HER2-enriched SK-BR-3 breast cancer cells. Exp Mol Pathol. 2019 Apr;107:10-22. doi: 10.1016/j.yexmp.2019.01.006. Epub 2019 Jan 17. PMID: 30660598.

Huang Z, Gan S, Zhuang X, Chen Y, Lu L, Wang Y, Qi X, Feng Q, Huang Q, Du B, Zhang R, Liu Z. Artesunate Inhibits the Cell Growth in Colorectal Cancer by Promoting ROS-Dependent Cell Senescence and Autophagy. Cells. 2022 Aug 9;11(16):2472. doi: 10.3390/cells11162472. PMID: 36010550; PMCID: PMC9406496.

Innao V, Rizzo V, Allegra AG, Musolino C, Allegra A. Promising Anti-Mitochondrial Agents for Overcoming Acquired Drug Resistance in Multiple Myeloma. Cells. 2021 Feb 19;10(2):439. doi: 10.3390/cells10020439. PMID: 33669515; PMCID: PMC7922387.

Luo J, Zhu W, Tang Y, Cao H, Zhou Y, Ji R, Zhou X, Lu Z, Yang H, Zhang S, Cao J. Artemisinin derivative artesunate induces radiosensitivity in cervical cancer cells in vitro and in vivo. Radiat Oncol. 2014 Mar 25;9:84. doi: 10.1186/1748-717X-9-84. PMID: 24666614; PMCID: PMC3987175.

Krishna S, Ganapathi S, Ster IC, Saeed ME, Cowan M, Finlayson C, Kovacsevics H, Jansen H, Kremsner PG, Efferth T, Kumar D. A Randomised, Double Blind, Placebo-Controlled Pilot Study of Oral Artesunate Therapy for Colorectal Cancer. EBioMedicine. 2014 Nov 15;2(1):82-90. doi: 10.1016/j.ebiom.2014.11.010. PMID: 26137537; PMCID: PMC4484515.

Peng J, Zhou J, Sun R, Chen Y, Pan D, Wang Q, Chen Y, Gong Z, Du Q. Dual-targeting of artesunate and chloroquine to tumor cells and tumor-associated macrophages by a biomimetic PLGA nanoparticle for colorectal cancer treatment. Int J Biol Macromol. 2023 Jul 31;244:125163. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2023.125163. Epub 2023 Jun 2. PMID: 37270126.

Roh JL, Kim EH, Jang H, Shin D. Nrf2 inhibition reverses the resistance of cisplatin-resistant head and neck cancer cells to artesunate-induced ferroptosis. Redox Biol. 2017 Apr;11:254-262. doi: 10.1016/j.redox.2016.12.010. Epub 2016 Dec 18. PMID: 28012440; PMCID: PMC5198738.

Tang Y, Liu J, Zhang D, Xu Z, Ji J, Wen C. Cytokine Storm in COVID-19: The Current Evidence and Treatment Strategies. Front Immunol. 2020 Jul 10;11:1708. doi: 10.3389/fimmu.2020.01708. PMID: 32754163; PMCID: PMC7365923.

Wang Z, Wang Q, He T, Li W, Liu Y, Fan Y, Wang Y, Wang Q, Chen J. The combination of artesunate and carboplatin exerts a synergistic anti-tumour effect on non-small cell lung cancer. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2020 Jun;47(6):1083-1091. doi: 10.1111/1440-1681.13287. Epub 2020 Mar 20. PMID: 32072678.

Wen L, Liu L, Wen L, Yu T, Wei F. Artesunate promotes G2/M cell cycle arrest in MCF7 breast cancer cells through ATM activation. Breast Cancer. 2018 Nov;25(6):681-686. doi: 10.1007/s12282-018-0873-5. Epub 2018 May 24. PMID: 29797234.

Zhang W, Du Q, Bian P, Xiao Z, Wang X, Feng Y, Feng H, Zhu Z, Gao N, Zhu D, Fan X, Zhu Y. Artesunate exerts anti-prolactinoma activity by inhibiting mitochondrial metabolism and inducing apoptosis. Ann Transl Med. 2020 Jul;8(14):858. doi: 10.21037/atm-20-1113. PMID: 32793702; PMCID: PMC7396798.

อ่านเพิ่มเติม ย่อเนื้อหา

You May Also Like

Ready To Redefine Your Views On Cancer Treatment?